Veranderde regulatie van glycosfingolipiden (GSL), specifiek gangliosiden, wordt in verband gebracht met misvouwing en aggregatie van eiwitten die geassocieerd worden met neurodegeneratie. GSL verwijst naar een groep lipiden ("sfingolipiden" genoemd) die betrokken zijn bij de assemblage van celmembranen. Gangliosiden worden voornamelijk aangetroffen in de celmembranen van cellen van het centrale zenuwstelsel. Daar vervullen zij, via hun koolhydraatgroep, taken in de interactie tussen afzonderlijke cellen, zoals signaaloverdracht. Het is bekend dat de abnormale accumulatie van gangliosiden een sleutelrol speelt in de pathogenese van verschillende ziekten, zoals de ziekte van Sandhoff, Tay-Sachs en de ziekte van Gaucher. Stapeling van gangliosiden is ook een gemeenschappelijk kenmerk van schijnbaar zeer verschillende neurodegeneratieve ziekten zoals Niemann-Pick type C1 (NPC) en de ziekte van Alzheimer (AD). NPC is een lysosomale lipidenopslagziekte die op autosomaal recessieve wijze wordt overgeërfd. In Duitsland zijn slechts ongeveer 500 - 700 gevallen van de ziekte bekend (Vanier, 2010). Deze ziekte is dus een van de zeldzame ziekten. De mutatie in het NPC1-gen leidt tot een stoornis in het cholesterolmetabolisme die, via een onbekend mechanisme, leidt tot progressieve neurodegeneratie, vooral van de Purkinje-cellen in de kleine hersenen. Naast de afzetting van cholesterol is er ook de afzetting van glycosfingolipiden, sfingomyeline, sfingosines en, vooral in neuronen, de ophoping van gangliosiden. De ziekte leidt altijd tot de dood, aangezien er tot op heden geen curatieve therapie bestaat. Miglustat is sinds 2009 als geneesmiddel goedgekeurd, maar het vertraagt de ziekte slechts. Naast de accumulatie van gangliosiden vertonen beide ziekten, NPC en AD, de ontwikkeling van dezelfde structurele neuropathologieën, zoals oligomerisatie en fibrilvorming van amyloïd-β en tau (Malnar et al., 2014). Het belang van neuronale glycoshingolipidestapeling als drijvende kracht van neurodegeneratie werd ook aangetoond bij de identificatie van een genetische associatie tussen de ziekte van Parkinson en de ziekte van Gaucher (Sidransky et al., 2009).De invloed van het sfingolipidemetabolisme, de signaalweg ervan en de wisselwerking tussen de eiwitten die erbij betrokken zijn op neurodegeneratie is momenteel nog grotendeels onbegrepen. Eerdere studies in het AG Bräuer tonen aan dat de expressie van de S1P-receptor is veranderd in NPC-/- muizen versus WT muizen in qRT-PCR. Deze gegevens zullen nu het uitgangspunt vormen voor verdere gedetailleerde moleculaire en celbiologische studies, alsook voor de vergelijking van de receptorexpressie in NPC muizen met die in AD muizen. Eén aandachtspunt zal het onderzoek van S1P3 en S1P5 zijn, aangezien ons voorbereidend werk een toename van S1P3 mRNA en een afname van S1P5 mRNA-expressie in NPC-/- muizen aantoont.

Neuropsychiatrische ontwikkelingsstoornissen, zoals autismespectrumstoornissen of schizofrenie, worden in verband gebracht met abnormale dendritische spineprocessen en synapsontwikkeling. Helaas is er weinig bekend over de moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij zowel de fysiologische als de pathologische vorming van dendritische doornige processen. Het doel van dit project is om een nieuwe kandidaat, PRG5 (Plasticity Related Gene 5), die we recent geïdentificeerd hebben, functioneel te analyseren op zijn rol tijdens de ontwikkeling van dendritische spinous process. Meer specifiek willen we de moleculaire mechanismen en signaalwegen van PRG5 identificeren en nieuw ontdekte bindingspartners en hun functie in het proces van hersenveroudering onderzoeken. Wij weten reeds dat endogene PRG5 eiwitniveaus een rol spelen in de correcte ontwikkeling van dendritische doornuitsteeksels, hun morfologie en de stabilisatie van excitatoire synapsen. Bovendien hebben wij aangetoond dat de C-terminus van PRG5 bij deze mechanismen betrokken is, waarschijnlijk door plaatselijke binding van lipiden. Aangezien veranderingen in de doornuitsteeksels zijn aangetroffen bij veel verschillende pathologische processen, waaronder neurodegeneratieve en neuropsychiatrische ziekten, kan PRG5 van groot belang zijn voor de vatbaarheid, pathologie of therapie van dergelijke ziekten. Onze technieken combineren het gebruik van transgene muismodellen, primaire zenuwcelculturen en in vivo manipulaties van verschillende signaalwegen bij muizen door middel van de in utero-elektroporatietechniek. Deze uitstekende combinatie van methoden zal ons in staat stellen nieuwe signaalwegen te identificeren die betrokken zijn bij de ontwikkeling van de hersenen, niet alleen voor cellulaire processen of netwerkfuncties, maar ook voor pathologische veranderingen in het gedrag van muizen, waardoor een eenduidig beeld ontstaat van hoe neuropsychiatrische ontwikkelingsstoornissen ontstaan.