Veränderte Regulationen von Glykosphingolipid (GSL), speziell der Ganglioside, werden mit Fehlfaltung und Aggregation von Proteinen, die mit Neurodegeneration im Zusammenhang stehen, assoziiert. Als GSL bezeichnet man eine Gruppe von Lipiden (sogenannte "Sphingolipide"), die am Aufbau von Zellmembranen beteiligt sind. Ganglioside finden sich vor allem in den Zellmembranen von Zellen des zentralen Nervensystems. Dort erfüllen sie über ihre Kohlenhydratgruppe Aufgaben bei der Interaktion zwischen einzelnen Zellen, wie beispielsweise der Signalübertragung. Es ist bekannt, dass die abnormale Akkumulation von Gangliosiden eine Schlüsselrolle in der Pathogenese verschiedenster Erkrankungen, wie z.B. Sandhoff, Tay-Sachs und Gaucher Erkrankung spielt. Gangliosid-Akkumulation ist aber auch eine gemeinsame Eigenschaft von scheinbar ganz verschiedenen neurodegenerativen Krankheiten wie der Niemann-Pick Typ C1 (NPC) und Alzheimer Erkrankung (AD). NPC ist eine lysosomale Lipidspeicherkrankheit, die autosomal rezessiv vererbt wird. In Deutschland sind nur ca. 500 - 700 Erkrankungsfälle bekannt (Vanier, 2010). Somit zählt diese Erkrankung zu den seltenen Erkrankungen. Die Mutation auf dem NPC1-Gen führt zu einer Cholesterinstoffwechselstörung, die über einen unbekannten Mechanismus zu einer progredienten Neurodegeneration, insbesondere der Purkinjezellen im Cerebellum, führt. Neben der Ablagerung von Cholesterin kommt es aber auch zur Ablagerung von Glycosphingolipiden, Sphingomyelin, Sphingosinen und speziell in Neuronen noch zu Gangliosid-Akkumulation. Die Krankheit führt immer zum Tode, da bis heute keine kurative Therapie existiert. Seit 2009 ist Miglustat als Medikament zugelassen, das jedoch lediglich eine Verzögerung der Erkrankung bewirkt. Über die Gangliosid-Akkumulation hinaus weisen beide Krankheiten, NPC und AD, die Entwicklung gleicher struktureller Neuropathologien auf, wie z.B. die Oligomerisierung und Fibrillenbildung von Amyloid-ß und Tau (Malnar et al., 2014). Die Bedeutung der neuronale Glycoshingolipid-Akkumulation als treibende Kraft der Neurodegeneration zeigte sich auch bei der Identifizierung einer genetischen Assoziation zwischen der Parkinson Erkrankung und der Gaucher Erkrankung (Sidransky et al., 2009).
Den Einfluss des Sphingolipidmetabolismus, dessen Signalweg und das Zusammenspiel der daran beteiligten Proteine auf Neurodegeneration ist zurzeit noch weitestgehend unverstanden. Bisherige Untersuchungen in der AG Bräuer zeigen, dass die S1P-Rezeptorexpression in NPC-/- Mäusen versus WT-Mäusen in der qRT-PCR verändert ist. Diese Daten sollen nun Ausgangspunkt für weitere detaillierte molekularbiologische und zellbiologische Studien sein, sowie dem Vergleich der Rezeptorexpression in NPC Mäusen versus AD Mäusen. Ein Fokus soll auf die Untersuchung von S1P3 und S1P5 liegen, da unsere Vorarbeiten eine Erhöhung der S1P3 mRNA und eine Verringerung der S1P5 mRNA Expression in NPC-/- Mäusen aufweisen.