Patienten, die an erblichen Netzhauterkrankungen leiden, tragen häufig eine oder mehrere Mutationen in Genen, die für Proteine der Signalverarbeitung in Photorezeptorzellen kodieren. Wir haben bisher die biochemischen Konsequenzen von Mutationen im Gen der photorezeptorspezifischen Guanylatcyclase ROS-GC1 (GC-E) untersucht, die bei erblichen Netzhauterkrankungen wie Lebers kongenitale Amaurose und Zapfen-Stäbchen-Dystrophien auftreten. In Zukunft wollen wir diese Untersuchungen weiter intensivieren und auf andere Formen retinaler Erkrankungen ausdehnen. Mutationen im Opsingen verursachen degenerative Netzhauterkrankungen wie Retinitis Pigmentosa (RP). Bisher sind über 150 Mutationen im Opsingen bei RP-Patienten gefunden worden, die zellulären und biochemischen Konsequenzen, die zum Absterben der Photorezeptorzellen führen, sind aber kaum bekannt. Wir wollen die biochemischen Konsequenzen einiger Mutationen untersuchen, die wahrscheinlich die Interaktionen von Rhodopsin mit nachgeschalteten Proteinen (Rhodopsinkinase, G-Protein Transducin und Arrestin) stören. Dazu werden Rhodopsin oder Rhodopsinmutanten auf einer Sensorchip-Oberfläche immobilisiert und die Wechselwirkungen mit Bindungspartnern werden mit Hilfe der SPR Spektroskopie charakterisiert (s. Biosensorik).

Kitiratschky, V. B. D., Behnen, P., Kellner, U., Heckenlively, J. R., Zrenner, E., Jägle, H., Kohl, S., Wissinger, B. and Koch, K.-W. (2009) Mutations in the GUCA1A gene involved in hereditary cone dystrophies impair calcium-mediated regulation of guanlyate cyclase. Hum. Mutat. 30, E782-796

Dell'Orco, D., Behnen P., Linse, S. and Koch, K.-W. (2010) Calcium binding, structural stability and guanylate cyclase activation in GCAP1 variants associated with human cone dystrophy. Cell. Mol. Life. Sci. Mar; 67(6):973-84

Dell'Orco, D., Sulmann, S., Zägel, P., Marino, V. and Koch, K.-W. (2014) Impact of cone dystrophy-related mutations in GCAP1 on a kinetic model of phototransduction. Cell. Mol. Life Sci. 71, 3829-3840.

Marino, V., Scholten, A., Koch, K.-W. and Dell'Orco, D. (2015) Two retinal dystrophy-associated missense mutations in GUCA1A with distinct molecular properties result in a similar aberrant regulation of the retinal guanylate cyclase. Hum. Mol. Genet. 24, 6653-6666.

Vocke, F., Weisschuh, N., Marino, V., Malfatti, S., Jacobson, S.G., Reiff, C. M., Dell’Orco, D., and Koch, K.-W. (2017) Dysfunction of cGMP signaling in photoreceptors by a Macular Dystrophy-related mutation in the calcium sensor GCAP1. Hum. Mol. Genet. 26, 133-144.

Wimberg, H., Lev, D., Yosovich, K., Namburi, P., Banin, E., Sharon, D. and Koch, K.-W. (2018) Photoreceptor Guanylate Cyclase (GUCY2D) mutations cause retinal dystrophies by severe malfunction of Ca²⁺-dependent cyclic GMP synthesis. Front. Mol. Neurosci. Vol. 11:348. doi: 10.3389/fnmol.2018.00348.

Sharon, D., Wimberg, H., Kinarty, Y. and Koch, K.-W. (2018) Genotype-functional-phenotype correlations in photoreceptor guanylate cyclase (GC-E) encoded by GUCY2D. Prog. Retin. Eye Res. 63, 69-91.

Avesani, A., Bielefeld, L., Weisschuh, N., Marino, V., Mazzola, P., Stingl, K., Haack, T.B., Koch, K.W., and Dell'Orco, D. (2022) Molecular Properties of Human Guanylate Cyclase-Activating Protein 3 (GCAP3) and Its Possible Association with Retinitis Pigmentosa. Int. J. Mol. Sci. 23(6):3240.